Великий из Бродячих Псов Гайден: Аяцудзи Юкито против Кёгоку Нацухико повествует о детективе Аяцудзи Юкито, известном как «Детектив-убийца». Из-за особых способностей он находится под постоянным наблюдением со стороны Цудзимуры Мизуки, новичка из Особого отдела по делам одарённых. Главный герой получает задание раскрыть дело об убийстве первокурсника, произошедшем в школьном лагере. Дело отличается особой срочностью, что связано с высоким положением родственника жертвы. Несмотря на строгие указания Особого отдела, Аяцудзи действует по-своему, что приводит к дополнительным сложностям и повышенному контролю.

Тем временем из тени управляет событиями его заклятый враг — Кёгоку Нацухико, обладающий мистическими знаниями и непрямым влиянием на ход расследования. Основное противостояние разворачивается между Аяцудзи и Кёгоку, где применяются интеллект и способности, а также борьба за истину и контроль над ситуацией. Главный герой сталкивается с необходимостью принимать сложные решения, балансируя между выполнением заданий и собственной философией работы, а также противостоя вмешательству со стороны врага. Сюжет включает элементы детектива и мистики, отражая внутренние и внешние конфликты, связанные с расследованием и личными взаимоотношениями героев. Конфликты и ухищрения влияют на развитие дела и положение Аяцудзи под наблюдением Особого отдела, что определяет динамику их дальнейшего взаимодействия.