Младшая сестра друга меня так раздражает! Микава Госуто представляет историю, в центре которой оказывается парень, который не понимает распространённого среди молодежи способа выражения симпатии — поддразнивания девушек. Он считает, что такое поведение не может привести к хорошим отношениям, ведь девушка, скорее всего, будет испытывать только раздражение и ненависть к парню. Главный герой пытается разобраться с этим противоречием, поскольку сам сталкивается с ситуацией, когда к нему проявляют неподобающее внимание. Он оказывается втянут в сложные социальные взаимодействия, где окружающие ждут от него определённого поведения, основанного на старых стереотипах и неписаных правил.

Сюжет развивается вокруг попыток героя наладить отношения с окружающими, используя рациональный подход — доброту и поддержку вместо грубости и издевок. При этом он сталкивается с непониманием и враждебностью, что создает внутренние и внешние конфликты. Главный герой вынужден принимать решения, как вести себя в кадре школьных и внеучебных ситуаций, чтобы сохранить свое достоинство и при этом справиться с натиском сверстников. Эти события влияют на его восприятие себя и окружающих, а также меняют его положение в социальной среде. Основной конфликт строится на противоречии между традиционной моделью взаимоотношений и стремлением героя к более честному и уважительному общению.