Биско-ржавоед разворачивается в постапокалиптическом мире, где Японию охватило разрушительное явление, известное как Ржавый ветер. Это явление распространяется быстро и губительно, превращая плоть людей и землю в хрупкий железный песок, причиняя огромные разрушения и страдания. Главным героем является Биско Акабоши — ренегат, вооружённый грибами, который носит прозвище Мухомор-людоед и является последним из Хранителей Грибов. Вместе с ним действует молодой доктор Мило Некоянаги, который поддерживает его в этой опасной миссии. Их задача — преодолеть обширные и опасные территории Железной пустыни, полные чудес и угроз, чтобы найти мифический гриб, который называют Пожирателем Ржавчины.

Этот гриб считается способным исцелить болезнь, взявшую под контроль землю и её обитателей, окончательно избавив от ржавчины. Путь героев сопровождается множеством препятствий и опасностей, связанных как с разрушенным миром, так и с последствиями поражения Ржавым ветром. Их путешествие — это попытка остановить расползающуюся катастрофу и вернуть надежду для будущего. Главный конфликт строится вокруг борьбы с Ржавчиной и поиском способа её излечения, требующими от героев решительности и смелости в условиях, где каждый шаг может стать фатальным.