Великий из бродячих псов: Школа представляет собой альтернативную историю, где главным героем является старшеклассник по имени Накаджима Ацуши. Он поступил в новую школу в городе Йокогама и сталкивается с повседневными жизненными трудностями, в том числе с необходимостью успевать на занятия, знакомиться с особенностями учебного заведения и взаимодействовать с одноклассниками и учителями. С первых дней учебы Ацуши оказывается вовлечён в необычные события, связанные с исчезновением важного блокнота, что вызывает беспокойство среди преподавателей и студентов. Вместе с другими персонажами, включая загадочного Дазае и умного Рампо, он пытается разобраться в происходящем.

Сюжет развивается вокруг расследования кражи и анализа странных обстоятельств, связанных с происшествием. Ацуши и его товарищи наблюдают за подозрительными действиями, собирают доказательства и делают выводы, используя логику и наблюдательность. В процессе им приходится преодолевать недоверие и сложности, связанные с ограниченным временем и неполными данными. Одновременно Ацуши занимается повышением своей уверенности и пытается найти своё место в новой обстановке....